本期隆重介紹一種提取自皂皮樹（Quillaja saponaria），經(jīng)純化后用于疫苗佐劑的重要成分QS-21。QS-21已被用作各種疫苗的佐劑，以試圖提高疫苗的免疫效率。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，QS-21可以增強(qiáng)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。
QS-21的提取分離會(huì)破壞皂皮樹，因此當(dāng)?shù)卣矊?duì)這種樹進(jìn)行了監(jiān)管。除了提取，人們還開發(fā)了半合成策略，通過半合成可以使產(chǎn)量提高2個(gè)數(shù)量級(jí)。
QS-21作為疫苗的佐劑已經(jīng)完成了眾多臨床評(píng)估，包括艾滋病毒、瘧疾和癌癥疫苗。它是已上市的帶狀皰疹疫苗Shingrix的一個(gè)重要組成部分。此外，QS-21（Matrix M）還用于生產(chǎn)Novavax 疫苗。
圖1. QS-21結(jié)構(gòu)圖
（Chemical structure of the saponin natural product QS-21 (also termed QS21), consisting of a quillaic acid triterpene (black) substituted with a branched trisaccharide (blue) and a linear tetrasaccharide (green), which is in turn connected to an acyl chain (red) via a hydrolytically labile ester (marked with an asterisk). QS-21 is a 65:35 mixture of the Apiose- and the Xylose-substituted variants of above molecule.）
1925年，法國獸醫(yī)、免疫學(xué)家加斯頓·萊昂·拉蒙（Gaston Léon Ramon）報(bào)道了皂苷的佐劑作用，當(dāng)時(shí)表明在抗原制劑中添加面包屑、木薯粉、皂苷以及淀粉可以大大增強(qiáng)抗體對(duì)白喉或者破傷風(fēng)的免疫反應(yīng)。
1951年，Espinet使用一種未純化的市售皂苷制劑來提高口蹄疫疫苗的效力。
1974年，Dalsgaard 成功地從南美樹Quillaja saponaria Molina的皮層中分離出皂苷 QuilA，并發(fā)現(xiàn)Quil A刺激體液免疫和細(xì)胞免疫，以及誘導(dǎo)差異抗體同種型。從那時(shí)起，QuilA逐步商業(yè)化，并在獸用疫苗和臨床前研究中得到廣泛使用。
1991年，Kensil 等人對(duì)Quil A混合物進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，通過使用RP-HPLC對(duì)10份經(jīng)過超濾處理的皂樹皮水提物的餾分進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的QS-7、QS-17、QS-18以及QS-21，然后這些皂苷的毒性差異很大，QS-18是含量最多的組分，然后對(duì)小鼠具有高毒性。QS-7和QS-21則毒性要低得多，由于QS-21的含量多于QS-7，因此受到了廣泛且深入的研究。
研究表明，QS-21可促進(jìn)小鼠的高抗原特異性抗體反應(yīng)和CD8 + T細(xì)胞反應(yīng)，并有利于IgG1和IgG2a的平衡；相比之下，氫氧化鋁主要促進(jìn)IgG1的產(chǎn)生。進(jìn)一步的研究表明，QS-21可以刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 (CTL) 的產(chǎn)生，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素-2和干擾素-γ（IL-2 和 IFN-γ）以及針對(duì)蛋白質(zhì)抗原的IgG2a同種型抗體。許多比較研究表明，QS-21 在增強(qiáng)抗體反應(yīng)以及T細(xì)胞對(duì)靶抗原的反應(yīng)方面明顯優(yōu)于其他類型的佐劑。
2017年，含有帶狀皰疹疫苗Shingrix的QS-21在美國獲得批準(zhǔn)，2018年在歐盟獲得批準(zhǔn)。
QS-21的毒性和不良的溶血作用仍然可供人類使用。QS-21在濃度低至 7–9 µg/ml時(shí)引起 50%的綿羊紅細(xì)胞 (SRBC) 溶血，顯然，由于 QS-21相關(guān)的副作用，癌癥患者（黑色素瘤、乳腺和前列腺）的接種劑量限制在約50 µ以內(nèi)。因此，如果可以安全使用更高劑量的這種佐劑，其免疫原性應(yīng)該會(huì)進(jìn)一步提高。葛蘭素史克公司開發(fā)的佐劑系統(tǒng) (AS) 表明，如果QS-21配制成AS01（由脂質(zhì)體、MPL 和 QS-21 組成），則可以顯著減少QS-21在大鼠骨骼肌中的不良事件。與僅含有相同劑量QS-21（5µg）的制劑相比，與其他適當(dāng)?shù)?/span>輔料一起配制時(shí)，可以顯著降低QS-21的毒性
外觀：白色固體 | CAS：141256-04-4 |
化學(xué)式：C92H148O46 | 密度：1.52±0.1 g/cm3 |
摩爾質(zhì)量：1990.13 | |
儲(chǔ)存方式：避免光和熱，避免與強(qiáng)氧化性物質(zhì)接觸。 | |
AS01, 成分包含MPL, QS-21 以及Liposomes。目前臨床上有兩款疫苗用的是這種佐劑，一個(gè)是帶狀皰疹疫苗(名稱為Shingrix)；另一個(gè)是瘧疾疫苗(名稱為Mosquirix)。
AS01, 由MPL (TLR4 ligand)以及QS-21 (an isolated and purified saponin fraction) 組成 (MPL and QS-21 are formulated together in liposomes in the presence of cholesterol)。MPL通過TLR4受體激活固有免疫系統(tǒng)。QS-21能激活巨噬細(xì)胞 (subcapsular sinus macrophages, SSMs) 中的Caspase 1。兩種成分同時(shí)作用于固有免疫系統(tǒng)，能協(xié)同激活新的通路。
重組帶狀皰疹疫苗-欣安立適（Shingrix國內(nèi)商品名）
處方：
組分 | 含量（0.5mL/支） | 作用 | |
API | 水痘帶狀皰疹病毒糖蛋白E（gE） | 50 μg | 特異性抗原 |
佐劑系統(tǒng) | 皂樹皂苷QS-21 | 50 μg | 免疫刺激劑 |
3-O-去?；?/span>-4’-單磷酰脂A（MPL） | 50 μg | 免疫刺激劑 | |
二油?；字Ｄ憠A（DOPC） | 1 mg | 構(gòu)成脂質(zhì)雙分子膜，包裹 | |
膽固醇 | 0.25 mg | 減毒，調(diào)節(jié)脂質(zhì)體流動(dòng)性 | |
適應(yīng)癥：用于50歲及以上成人帶狀皰疹的預(yù)防
用法：產(chǎn)品以2種成分分裝形式提供：
1.水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白E抗原的凍干粉末
2.佐劑脂質(zhì)體懸液
3.使用前混合兩種組分，將抗原復(fù)溶后肌肉注射給藥。
QS-21含有佐劑，如 AS01、AS02，目前在人體臨床試驗(yàn)中針對(duì)各種候選疫苗和傳染性病原體進(jìn)行測試，包括流感、瘧疾、乙型肝炎病毒 (HBV)、人乳頭瘤病毒 (HPV)、艾滋病毒/艾滋病、結(jié)核病 (TB) )、非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤。
在過去的二十年里，皂苷佐劑已成為主要的佐劑候選者之一。尤其是含有復(fù)合佐劑的QS-21在開發(fā)疫苗平臺(tái)的應(yīng)用中廣受歡迎。很有希望的是，這些含有QS-21的復(fù)合佐劑可能是未來在美國被批準(zhǔn)作為人類使用的替代佐劑之一。
目前，QS-21已經(jīng)“入職"AVT，歡迎咨詢。
